免疫細胞療法とは
免疫細胞療法は、免疫を司る細胞を体外で培養して増やし、体内に戻す方法です。
通常、がんがあると体内では抑制がかかり、免疫細胞はがん細胞の攻撃に必要なほど増えることができません。体外ではこのがんによる抑制から解放されるため、十分に増えることができます。また、いろいろな操作をすることにより、体内よりももっと強力にがんを殺す能力をもった細胞（Tリンパ球、NK細胞、NKT細胞など）を直接体内に投与する方法と、がん細胞の情報を伝達する樹状細胞を投与する方法もあります。
後者は樹状細胞ワクチン療法といわれています。ワクチン療法は免疫細胞を投与するよりも、少量の細胞で効果が期待できますが、体内でリンパ球を増やすため、がんによる免疫抑制状態が強い場合には効果はありません。このためワクチン療法は比較的がんの量が少ない術後の患者さんや初期のがん患者さんに向いている治療といえます。
がんの免疫には自然免疫と獲得免疫の2種類があり、前者は主に非特異的（抗原に関係ない反応）で後者は特異的な反応です。現在行われている免疫療法は免疫細胞療法のほかに、腫瘍の抗原や細菌の抗原を利用したワクチン療法、インターフェロンをインターロイキンなどの主に免疫細胞が出すサイトカインを用いたサイトカイン療法、由来の抗原によるBRM（Biological Response Modifier）療法など、いろいろあります。
※1 NK細胞
ナチュラルキラー細胞として古くからその存在は知られていましたが、活性化レセプターと抑制性レセプターが混在し、いまだにどのような抗原を認識しているかは明らかになっていません。いわゆる自然免疫系としてやはりMHC非拘束性に腫瘍細胞を傷害します。NK細胞は、MHC classⅠ分子を失った細胞で特有の糖鎖を認識して標的細胞を傷害します。このほかNK細胞は腫瘍細胞上のFas抗原（細胞死：アポトーシスを誘導する抗原）を認識したり、Fcレセプターをもつものは抗体依存性の細胞傷害活性を現すことも知られています。
※2 NKT細胞
NKT細胞は、NK細胞と同様に、抑制受容体を有しており、MHC分子を失った標的細胞だけを傷害します。NKT細胞は、細胞表面に自己MHC分子を認識する受容体が存在し、自己HMCを有する細胞と結合した場合は、抑制シグナルが入り、傷害しません。NK細胞とT細胞の両方の性質を併せ持つ細胞ですが、通常のαβT細胞よりα鎖、β鎖共に種類は少なく多様性はありません。 α-ガラクトシルセラミド（α- GalCer）を、特異的に認識して活性化し、IL-4とIFN-γを産生します。
※３樹状細胞を用いて腫瘍細胞に特異的な免疫反応を賦活化させる治療法を樹状細胞ワクチン療法といいます。
GM-CSFやIL-4を用いて末梢血から分離した単球を樹状細胞に分化させ、これに抗原を取り込ませて投与するものです。抗原としては自家の腫瘍細胞や腫瘍組織から調整した抗原や既知の抗原を用いるものまで多種あります。人体（主に皮下）に投与された樹状細胞は抗原を取り込んだまま所属のリンパ節にリンパ管を通って移動し、ここで抗原提示を行い特異的なCTLやヘルパーT細胞を活性化します。この場合、この治療を受けるにはがんによる免疫抑制が強すぎると効果はありませんので、術後の再発予防や初期のがんに有効と考えられます。
αβT細胞療法
T細胞レセプターの抗体であるCD3を用いると、αβT細胞が増殖してきます。これを用いるのがαβT細胞療法で、非特異的にNKG2Dが腫瘍細胞上のMICA/Bを認識して攻撃します。この方法は比較的簡単に大量のリンパ球が手に入るため広く普及してきました。
・γδT細胞療法
リンパ球をアミノビスフォスフォネートの存在下で培養するとメバロン酸代謝経路が途中でブロックされてIsopentenyl Pyrophosphate（IPP）が細胞表面に表出され、これをγδT細胞のレセプターが認識して活性化し大量のγδT細胞が得られます。これを用いた療法がγδT細胞療法です。
<腫瘍細胞の認識機構>
αβT細胞の中でも特異的に働くものは腫瘍細胞のMHC classⅠ抗原上のペプチドを認識して殺細胞効果を発揮しますが、非特異的に働くαβT細胞では細胞膜上のMICA/BレセプターであるNKG2Dが腫瘍を認識して攻撃します。
このほかγδT細胞も同様にNKG2DがMICA/Bを認識して攻撃します。また、γδT細胞はCD3T細胞上のγδレセプターが腫瘍細胞のIPPを認識して腫瘍細胞を攻撃することもあります。
様々な免疫治療がこれまで開発されて臨床研究されてきました。しかしながら、がんは人体のヒト細胞から始まり悪性化する道のりで、多くの遺伝子の変更と環境の変化を経験し、前述の免疫を回避する進化を遂げるのです。がん細胞は様々なパッチワーク化された組織として存在します。これを【腫瘍内の不均一性】と呼んでいます。がんは時間とともに枝分かれし、多様化していることは遺伝子レベルで語られます。しかしながらがんがたどりうる進化ルートはそう多くはなくそうした要素は無限にあるわけではありません。そのルートを知るために私たちが使える遺伝子地図は日々詳細になっています。
遺伝子治療と組み合わせるマクロファージ免疫療法
マクロファージ療法：PS MAF
マクロファージは白血球に分類される免疫細胞のひとつです。白血球には「リンパ球」や「顆粒球」などの免疫細胞もありますが、マクロファージは白血球のうち約5％を占めています。
体内に病原菌やウイルスなどの異物（抗原）が侵入すると、まずマクロファージが発見し、それらを食べて死滅させます。また、傷を修復したり、体の新陳代謝を調節したりと、マクロファージは健康維持に欠かせない多くの役目を持っているのです。
マクロファージが多様な抗原に対応できるのは、細胞の表面にさまざまな物質をキャッチする「受容体」を持っているからです。受容体には細菌に対応できるもの、ウイルスに対応できるものなどの多くの種類があり、物質とマクロファージが持つ受容体が一致してはじめて免疫機能を働かせることができます
免疫機能は「自然免疫」と「獲得免疫」に分類することができます。マクロファージは生まれた時から備わっている自然免疫のひとつです。一方、獲得免疫は一度体内に侵入した抗原を記憶し、抗体をつくって2回目以降の侵入で特に力を発揮するものです。
免疫細胞を「細胞性免疫」と「液性免疫」に分けて考えることもできます。
細胞性免疫とは、免疫細胞が抗原を攻撃して排除しようとする免疫機能のことです。マクロファージは抗原を食べて退治するので、細胞性免疫のひとつです。抗原を食べて分解すると、その情報がヘルパーT細胞に伝えられ、情報を受け取ったキラーT細胞やNK細胞（ナチュラルキラー細胞）が病原体を攻撃します。
一方で液性免疫は抗原そのものを攻撃したり排除したりはできませんが、抗体を作って抗原に対抗します。細胞の中に侵入した抗原は認識できませんが、ブドウ球菌や連鎖球菌などの細胞外に寄生する菌に対抗することができます。
マクロファージはさまざまな免疫細胞と協力し合って体を守っています。抗原が侵入したときに最初に発見するのはマクロファージですが、その情報はヘルパーT細胞に伝えられます。
ヘルパーT細胞は免疫機能の司令塔のような役目をしていて、すぐさまB細胞に抗原に対応できる抗体を作るように連絡します。するとB細胞は抗体を産生できる形質細胞に変身し、抗体を作って出撃させます。さらに、キラーT細胞とNK細胞も抗原を攻撃します。
また、B細胞には病原体の特徴を記憶する働きもあります。一度はしかにかかると二度とかからなくなるのは、B細胞が危険な敵を覚えていてくれるからです。このようにマクロファージは免疫機能において重要な役割を担っていますが、それだけで抗原に対応できるわけではなく、多くの免疫細胞と連携することで体を守っています。
LPSとは、土や空気中などに存在するグラム陰性細菌という種類の細菌の細胞壁に埋め込まれている物質のことです。LPSは、マクロファージを活性化して免疫力アップにつながることで、最近注目されています。
マクロファージにはさまざまな受容体（レセプター）があると説明しましたが、その中の「TLR4」というレセプターがLPSと結合すると、マクロファージにシグナルが送られます。するとマクロファージが活性化し、さまざまな嬉しい効果につながるというわけです
マクロファージの活性には3段階あります。ひとつめの段階は活性が鈍く、マクロファージの働きが衰えた状態です。活性が衰えてしまう理由はさまざまですが、加齢やストレスなどが考えられます。このときにLPSを口から摂取すると、次の段階である「プライミング状態」（スタンバイしている状態）になります。
最後の段階は、抗原が侵入したときに「戦う」または「鎮める」マクロファージになることです。プライミング状態からこの「戦うマクロファージ」「鎮めるマクロファージ」になるかどうかは、接触する抗原や、ほかの免疫細胞が出す情報伝達物質により異なってきます。
私たちの体は異物と遭遇したときにいち早く排除することが大切です。そのためには、マクロファージがプライミング状態であることが重要。そうすることによって、体に異変があってもすばやく対応できるようになります。
そこで、私たちは、LPSを血液中に注射して、マクロファージを「戦うマクロファージ」に活性化するマクロファージ治療を遺伝子治療と組み合わせるがん治療を推奨しています。
食べ物からLPSを摂取した場合はもともと細菌が多い口腔や消化管に取り込まれるため、すぐには「戦うマクロファージ」になりません。ところが血液中には細菌がいないことが前提です。LPSは細菌由来なので、血液中に注入すると、排除するためにマクロファージが「戦う」状態になるのです。
